martes, 26 de febrero de 2008

INFORMACION GENERAL

Los síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés) son un grupo de trastornos caracterizados por una o más citopenias de la sangre periférica secundarias a la disfunción de la médula ósea. El síndrome puede surgir de novo o de manera secundaria después de tratamiento con quimioterapia o radioterapia, o ambos, para otras enfermedades. La mielodisplasia secundaria generalmente tiene un pronóstico más precario que la mielodisplasia de novo. El pronóstico está directamente relacionado con el número de células blásticas de la médula ósea y con el grado de citopenias de la sangre periférica. Los MDS se transforman en leucemia mieloide aguda (LMA) en cerca de 30% de los pacientes después de varios intervalos de diagnóstico; la transformación ocurre a un ritmo diferente (para mayor información refiérase a la sección de clasificación celular). La transformación leucémica aguda es mucho menos sensible a quimioterapia que la LMA de novo. El pronóstico también está relacionado con el tipo de MDS. El tratamiento consiste primordialmente en tratamiento complementario. El uso cauteloso de transfusiones de plaquetas y sangre puede prevenir o retardar la aloinmunización y el exceso de hierro, y afectar favorablemente el pronóstico.

Los MDS se caracterizan por una morfología anormal de la médula ósea y las células sanguíneas. Con frecuencia se observa hiperplasia eritroide megaloblástica con anemia macrocítica asociada con niveles de B12 y folato normales. Los granulocitos circulantes a menudo son severamente reducidos en número, con frecuencia hipogranular, y muestran la anomalía adquirida seudo Pelger-Huet. Temprano, se logran identificar progenitores mieloides anormales en la médula en porcentajes diferentes, dependiendo del tipo de síndrome mielodisplásico. Se observan megacariocitos anormalmente pequeños (micromegacariocitos) en la médula y aparecen plaquetas hipogranulares o gigantes en la sangre.

Los MDS ocurren predominantemente en pacientes mayores, (generalmente mayores de 60 años de edad), aunque se han reportado en pacientes hasta de 2 años.[1] Anemia, hemorragia, contusiones fáciles y fatiga son situaciones iniciales comunes. Ocasionalmente puede haber presencia de esplenomegalia o hepatoesplenomegalia. Aproximadamente la mitad de los pacientes presenta una anomalía citogenética detectable; generalmente deleción total o parcial del cromosoma 5 ó 7 o trisomía 8.[2] Aunque la médula ósea es generalmente hipercelular al momento del diagnóstico, 15%-20% de los pacientes presentan médula ósea hipoplásica.[3] Los pacientes con síndromes mielodisplásicos hipoplásicos tienden a presentar citopenias profundas, una incidencia menor de progresión a leucemia aguda y una respuesta menor a cualquier terapia.

Las tasas de remisión con agentes citotóxicos son más bajas en pacientes con anomalías citogénicas en algunos estudios pero no en otros.[2]

Se ha desarrollado una variedad de sistemas de clasificación de riesgos para predecir la supervivencia general de los pacientes con MDS, y la evolución de MDS a LMA. Estos sistemas de clasificación incluye la clasificación francoamericobritánica [4] el puntaje Bounemouth,[5] el puntaje Sanz,[6] y el puntaje Lille.[7] las variables clínicas incluidas en estos sistemas han incluido porcentajes de mieoblastos de la médula ósea, citopénias específicas, edad, nivel de lactatodeshidrogenasa, y patrones citogenéticos de la médula ósea. En un taller internacional sobre análisis de riesgo de la MDS, los datos clínicos de 816 pacientes con MDS primaria de 7 estudios previos del que se han obtenido informes en el que se usaron sistemas de pronóstico independiente basado en los riesgos fueron combinados y compaginados.[8] Los datos combinados fueron analizados centralmente, y se llevó a cabo un análisis global, formando así la base de un nuevo sistema pronóstico llamado Sistema Internacional de Puntaje Pronóstico (IPSS, por sus siglas en inglés) para el MDS. En análisis multivariados, previsores importantes tanto para la supervivencia como para la evolución de la LMA incluyeron porcentaje de los blastos de la médula ósea, número de citopenias sanguíneas periféricas, y subgrupos citogenéticos. Estos datos se usan para asignarles a los pacientes de MDS un puntaje que los estratifique en uno de los 4 grupos de riesgo: bajo riesgo, intermedio-1, intermedio-2, y alto riesgo. El tiempo transcurrido en estos grupos hacia el desarrollo de LMA fue de 9.4 años, 3.3 años, 1.1 años, y 0.2 años, respectivamente. A pesar de que el IPSS aún no ha sido validado de forma prospectiva, o en otro conjunto de datos, es poco probable que una serie de tamaño similar se acumule fácilmente, y este sistema está siendo rápidamente incorporado en los diseños de pruebas clínicas para MDS.

Bibliografía:

  1. Tuncer MA, Pagliuca A, Hicsonmez G, et al.: Primary myelodysplastic syndrome in children: the clinical experience in 33 cases. British Journal of Haematology 82(2): 347-353, 1992.
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  4. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. British Journal of Haematology 51(2): 189-199, 1982.
  5. Mufti GJ, Stevens JR, Oscier DG, et al.: Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance. British Journal of Haematology 59(3): 425-433, 1985.
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  8. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al.: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89(6): 2079-2088, 1997.

CLASIFICACION CELULAR

Los síndromes mielodisplásicos han sido clasificados en cinco tipos de acuerdo con la clasificación francoamericobritánica.[1-3] Estos tipos tienen diferentes grados de hematopoyesis desordenada, diferentes frecuencias de transformación a leucemia aguda y diferentes pronósticos.
  • Anemia resistente al tratamiento (RA, por sus siglas en inglés). Las series mieloide y megacariocítica en la médula ósea parecen normales, pero está presente hiperplasia eritroide megaloblastoide. La displasia es generalmente mínima. Se encuentra en la sangre anemia macrocítica con reticulocitopenia. La transformación a leucemia aguda es poco común y la supervivencia mediana varía entre 2-5 años en la mayoría de series. Este tipo representa 20%-30% de los pacientes.
  • Anemia resistente al tratamiento con sideroblastos en anillo (RAS, por sus siglas en inglés). La sangre y la médula ósea son idénticas a la de los pacientes con RA, con la excepción de que por lo menos 15% de los precursores de glóbulos rojos de la médula son sideroblastos en anillo. nicamente 2%-5% de los pacientes presentan este tipo de síndrome y el pronóstico es idéntico al de RA.
  • Anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos (RAEB, por sus siglas en inglés) . Existe evidencia significativa de mielopoyesis y megacariocitopoyesis desordenadas además de eritropoyesis anormal. La médula ósea contiene 5%-20% de blastos mieloides y 1%-5% de blastos pueden circular en la sangre. La progresión a leucemia aguda ocurre en aproximadamente 40% de los pacientes, y la supervivencia mediana es generalmente de 6-9 meses. Aproximadamente un tercio de los pacientes presentan este tipo de síndrome.
  • Anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos en transformación (RAEB-t, por sus siglas en inglés). Esta es una panmielosis en la cual 20%-30% de las células de la médula son blastos y más del 5% de los blastos se ven en la sangre. Pueden observarse bastones de Auer. 60%-75% de los pacientes desarrollan leucemia aguda patente, y la supervivencia mediana es de 6 meses o menos. Aproximadamente 25% de los pacientes presentan este tipo de síndrome.
  • Leucemia mielomonocítica crónica (CMML, por sus siglas en inglés) Los precursores de los glóbulos rojos en la médula ósea parecen normales, aunque puede haber presencia de anemia leve. Puede haber presencia de trombocitopenia leve asociada con megacariocitos morfológicamente normales. La médula contiene 5%-20% de blastos y el recuento de monocitos circulantes es de 1000 por milímetro cúbico o más. Puede haber hepatoesplenomegalia. Aproximadamente 30% de los pacientes progresa a leucemia aguda. La supervivencia mediana está en el orden de 14-18 meses. Este tipo representa aproximadamente 15%-20% de los síndromes mielodisplásicos.

Bibliografía:

  1. Van Der Weide M, Sizoo W, Nauta JJ, et al.: Myelodysplastic syndromes: analysis of clinical and prognostic features in 96 patients. European Journal of Haematology 41(2): 115-122, 1988.
  2. Economopoulos T, Stathakis N, Foudoulakis A, et al.: Myelodysplastic syndromes: analysis of 131 cases according to the FAB classification. European Journal of Haematology 38(4): 338-344, 1987.
  3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. British Journal of Haematology 51(2): 189-199, 1982.

INFORMACION DE LAS ETAPAS

No existe un sistema de clasificación generalmente aceptado para esta enfermedad.


ASPECTOS GENERALES DE LAS OPCIONES DE TRATAMIENTO

El tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (MDS) se basa primordialmente en la atención médica.[1,2] La transfusión profiláctica de plaquetas deberá evitarse para impedir aloinmunización, la cual dificultaría la transfusión de plaquetas en caso de sangrado. La anemia deberá tratarse con transfusiones regulares de glóbulos rojos, y los pacientes más jóvenes deberán ser considerados para terapia con quelación de hierro con administración subcutánea de desferrioxamina y vitamina C.[1] La desferrioxamina puede mejorar los recuentos de granulocitos y plaquetas en algunos pacientes, y puede reducir la necesidad de transfusión de glóbulos rojos.[3] Se podría tomar en cuenta el uso de la eritropoyetina para mejorar la anemia. La probabilidad de respuesta a la administración de eritropoyetina exógena, depende claramente del nivel de eritropoyetina en el suero pretratamiento. En un metanálisis en el que se resumió los datos de 17 estudios sobre la eritropoyetina en 205 pacientes MDS, las respuestas eran más factibles en aquellos pacientes que eran anémicos, pero que aún no requerían de una transfusión, pacientes que no tenían sideroblastos en anillos, y pacientes cuyos niveles de suero de eritropoyetina eran menos de 200 microlitros.[4] Un tratamiento eficaz, requiere substancialmente de dosis altas de eritopoyetinas, más de las que se usan en otras indicaciones (150-300 microgramos por kilogramos por día). Algunos pacientes con respuestas precarias a la eritropoyetina sola, podrían mejorar sus respuestas con la adición de dosis bajas de factor estimulante de colonias de granulocitos (0.5-1.0 microgramos por kilogramo por día).[5-7] Las tasas de respuesta a esta combinación varían acorde a la clasificación Francoamericobritánica (FAB) La tasa de respuesta fue del 20% en pacientes con anemia resistente al tratamiento, 46% en pacientes con anemia resistente al tratamiento con sideroblastos de anillos (RAS), y 37% en pacientes con Anemia resistente al tratamiento con exceso de blastos (RAEB). Los pacientes con RAS, tienen pocas probabilidades de responder a la eritropoyetina sola. [4]

Las hormonas, tales como glucocorticoides y andrógenos, por lo general no presentan beneficio, o presentan muy poco, en el tratamiento de pacientes con MDS. Sin embargo, se ha informado que el danazol presenta algunos beneficios con respecto a la mejoría de la anemia y la reducción en la necesidad de transfusión en algunos pacientes.[8]

En la mielodisplasia se han estudiado factores de crecimiento recombinantes tales como el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, siglas en inglés).[9] Los granulocitos circulantes generalmente aumentan en una manera que depende de la dosis durante terapia con GM-CSF, pero por lo general regresan a los niveles previos al tratamiento cuando se descontinúa el agente. Los recuentos de plaquetas y reticulocitos ordinariamente no responden. El efecto del tratamiento con GM-CSF en la tasa de infección, morbilidad, mortalidad y progresión de la enfermedad aún no se conoce.[10-13] Algunos pacientes responden a GM-CSF con más blastos circulantes.[11] Aunque la mayoría de los pacientes anémicos con MDS presentan niveles marcadamente elevados de eritropoyetina, algunos pacientes ocasionales presentan valores inesperadamente bajos. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una terapia con eritropoyetina en términos de elevación de la hemoglobina y posiblemente reducción de la dependencia de las transfusiones y los requisitos de aquellas.[14]

El interferón alfa puede causar una mejoría transitoria de trombocitopenia en 30%-50% de los pacientes con MDS. También puede ocurrir mielosupresión transitoria.[15]

Aunque la terapia con agentes citotóxicos ha sido beneficiosa ocasionalmente, los resultados generalmente son decepcionantes y las respuestas,cuando se logran son a menudo breves.[1,2,16] La citarabina en dosis bajas ha beneficiado a algunos pacientes; sin embargo este tratamiento se asocio con una tasa de infección mas alta cuando se comparo con la observación en una prueba clínica aleatoria. No hubo diferencia en el periodo de progresión o supervivencia general de los pacientes tratados con dosis bajas de citarabina o con tratamiento complementario. En estos pacientes que respondieron a las dosis bajas de citarabina las respuestas parecían deberse al efecto citotóxico de la droga.[17] Los resultados de pruebas clínicas pequeñas muestran que las dosis orales bajas de melfalan tienen la misma tasa de respuesta que las dosis bajas de citarabina, no obstante, los resultados a largo plazo de la terapia constante de alkilante en estos pacientes son desconocidos y potencialmente dañinos.[18] Topotecan, en dosis que inducen aplasia de la médula ósea (infusión continua durante 5 días de 2,0 miligramos por metro cuadrado al día, también induce una remisión hematológica completa en 28% de pacientes. La toxicidad fue significante y el promedio de remisión fue de 8 meses. No está claro el grado al cual la mejora hematológica inducida por esta terapia puede estar compensado por los cambios adversos en la calidad de vida.[19][Nivel de Evidencia:3iiiDiii] La combinación de topotecan y citarabina a alcanzado un remisión total en el 56% de los pacientes con MDS; sin embargo el promedio de duración de la respuesta completa fue sólo de 50 semanas y los pacientes requirieron terapia de mantenimiento mensual.[20] [Nivel de evidencia: 3iiDiii] La combinación de fluradabina, citarabina y los factores estimulantes de colonias de granulocitos, también aparentan tener una tasa de respuesta bastante alta (74% de respuesta completa); sin embargo este beneficio estuvo restringido a aquellos pacientes con anormalidades citogenéticas de riesgo favorable o intermedio, según el Sistema Internacional de Puntaje Pronóstico (IPSS).[21] [Nivel de evidencia: 3iiDiii]

El transplante autólogo de médula o de célula progenitora periférica sanguínea, está siendo evaluado clínicamente en subgrupos de pacientes que alcanzan la remisión, después de someterse a una terapia citotóxica de inducción a la remisión. Una revisión retrospectiva de 114 pacientes del Grupo Europeo para el Transplante Médulo-Sanguíneo, informa que un 25% sobrevivió sin enfermedad, después de altas dosis de terapia y rescate autólogo en pacientes tratados en la primera remisión completa. En este cohorte de pacientes no se suministró el Puntaje Internacional de Diagnóstico Citogenético. Dado que la tasa de remisión total en este grupo de enfermedades no es más que un 50%, se recomienda la participación en una prueba clínica [22][Nivel de Evidencia:3iiiA]

Se ha reportado que inductores de diferenciación tales como los derivados de vitaminas A y D han beneficiado a algunos pacientes con estos síndromes; sin embargo, pruebas controladas rara vez han corroborado dichas observaciones anecdóticas.[1,2,23]

Los pacientes con MDS avanzada o con leucemia mieloide aguda (LMA) como resultado del MDS, podrían ser tratados con quimioterapia de inducción a la remisión similar a los pacientes con LMA de novo. Una revisión retrospectiva ha indicado que la tasa de remisión completa entre los pacientes con RAEB tratados con dosis intensivas de regímenes basados en citarabina, es comparable a la tasa de respuesta completa de los pacientes con LMA de novo; sin embargo, la supervivencia libre de eventualidades fue inferior entre los pacientes con RAEB. Solo la mitad de los pacientes de RAEB en esta serie tenían citopenias documentada por al menos un mes previo al tratamiento; por ende, algunos de estos pacientes podrían haber tenido LMA en evolución con menos del 30% de los blastos de la médula ósea, antes que la más típica MDS [24].[Nivel de Evidencia:3iiDii] En análisis multivariados, se observó que un diagnóstico de RAEB (al contrario de LMA) no predecía una supervivencia libre de eventualidades. Más bien fueron los subconjuntos citogenéticos, la duración de las anormalidades hematológicas, y el aumento en la edad, los elementos que previeron de manera categórica el fracaso de lograr una remisión completa, y una disminución de la supervivencia libre de eventualidades. Esto indica que la evaluación de los riesgos de los resultados quimioterapéuticos en MDS y LMA no deben basarse únicamente en la clasificación FAB. Estudios previos que usaron regímenes de inducción LMA convencionales de "7 + 3" han informado de tasas de remisión inferiores en pacientes con MDS o LMA después de MDS. [25]

El trasplante alogénico de médula ósea (BMT, por sus siglas en inglés) en pacientes jóvenes con MDS ofrece el potencial de supervivencia sin enfermedad a largo plazo.[16] En dos grandes estudios, 45%-60% de los pacientes con MDS de novo fueron proyectados como sobrevivientes libres de enfermedad a largo plazo.[26,27] El resultado tiende a ser mejor en pacientes más jóvenes con menos blastos de médula ósea; no obstante, se ha observado beneficio a largo plazo en todos los tipos de clasificación francoamericobritánica, y en los pacientes con fibrosis de la médula ósea, en los pacientes con una variedad de resultados cariotípicos y en los pacientes con diferentes regímenes preparatorios.[26-28] Una revisión retrospectiva de los resultados de BMT alogénicos acorde al puntaje de IPSS previo al transplante, mostró que el puntaje IPSS predecía la tasa de remisión y la supervivencia libre de enfermedad. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad a 5 años fueron de 60% en los grupos de riesgo bajo a intermedio-1- , 36% en los de riesgo intermedio-2-, y 28% en los de alto riesgo.[29][Nivel de Evidencia:3iiDi] Una revisión de 118 pacientes jóvenes con MDS (edad promedio 24, en una escala de 0.3 a 53 años de edad) que recibieron BMT alogénico de donantes no parientes pero del mismo tipo, informaron de una supervivencia actual de 28% a 2 años. La mortalidad relacionada con el transplante, estubo influida por la edad del paciente(<18> 35 años de edad, 81%). La tasa de recaída estubo influida por la clasificación FAB. Este estudio incluyo pacientes que recibieron transplantes tempranos como en el 1986, lo cual pudo haber influído en los datos de supervivencia del paciente.[30] [Nivel de evidencia: 3iiiA] Los resultados podrían no ser muy beneficiosos para aquellos pacientes con MDS asociado con el tratamiento (5 años de supervivenica libre de enfermedad de 8% a 30%). [31]

Las designaciones en PDQ que los tratamientos son "estándar" o que están "en evaluación clínica" no deben emplearse como base para determinar reembolsos.

Bibliografía:

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  24. Estey E, Thall P, Beran M, et al.: Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, or acute myeloid leukemia (AML)) on outcome of AML-type chemotherapy. Blood 90(8): 2969-2977, 1997.
  25. Hamblin TJ: Intensive chemotherapy in myelodysplastic syndromes. Blood Reviews 6(4): 215-219, 1992.
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SINDROME MIELODISPLASICO DE NOVO

Opciones de tratamiento estándar:

1. Tratamiento complementario.[1,2]

2. Trasplante alogénico de médula ósea para pacientes jóvenes (<40 href="http://www.meb.uni-bonn.de/cancernet/spanish/102495.html#REF.4.3">3,4]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

Pruebas clínicas.

Bibliografía:

  1. Tricot GJ, Lauer RC, Appelbaum FR, et al.: Management of the myelodysplastic syndromes. Seminars in Oncology 14(4): 444-453, 1987.
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  4. O'Donnell MR, Nadamanee AP, Snyder DS, et al.: Bone marrow transplantation for myelodysplastic and myeloproliferative syndromes. Journal of Clinical Oncology 5(11): 1822-1826, 1987.

SINDROME MIELODISPLASICO SECUNDARIO

Opciones de tratamiento estándar:

Tratamiento complementario.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

Pruebas clínicas.


SINDROME MIELODISPLASICO TRATADO CON ANTERIORIDAD

Opciones de tratamiento estándar:

Tratamiento complementario.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

Pruebas clínicas.

REFERENCIAS

Instituto Nacional del Cáncer. USA. Síndromes mielodisplásicos http://www.meb.uni-bonn.de/cancernet/spanish/102495.html 2002

2002

2002

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